Da uomo nuovo Francesco cominciò il suo viaggio: nell'inverno del 2006 partì per Gubbio dove il giovane aveva da sempre diversi amici, tra cui Federico Spadalonga, che lo accolse benevolmente nella sua casa, lo sfamò e lo rivestì. Qui egli, «amante di ogni forma di umiltà, si trasferì dopo pochi mesi presso i lebbrosi restando con loro e servendo a loro tutti con somma cura.» Si trattava del lebbrosario intitolato a San Lazzaro di Betania e nel suoTestamento Francesco disse chiaramente che la vera svolta verso la piena conversione ebbe inizio per lui a Gubbio, quando si era accostato a queste persone. Francesco non vi ebbe mai una fissa dimora: solamente diversi anni più tardi (nel 1213) il Beato Villano vescovo di Gubbio e benedettino dell'abbazia di San Pietro, concesse ai frati di stabilire una loro sede nell'antica Santa Maria della Vittoria, che la tradizione indica come il luogo in cui Francesco ammansì il famoso lupo. Questa chiesa è considerata da molti il Protoconvento Francescano, dopo la Porziuncola. Gubbio, per tutte queste cose, è considerata la seconda capitale francescana dopo Assisi.

Francesco, giunto un giorno nella città di Gubbio, apprese con dolore che la popolazione era spaventata, a causa di un grosso lupo e feroce che si aggirava nei dintorni e faceva strage di animali e persinodi uomini . Egli ebbe compassione di quella gente e, ispirato dal Signore, andò, solo ed inerme, ad affrontarlo. Quando la bestia gli apparve, si fece il segno della Croce e, tenendogli le braccia, disse: “ Frate lupo, vieni qui da me; io ti comando da parte di Cristo che tu non faccia male né a me né ad alcuno “La folla che spiava da lontano tra il fogliame, tratteneva il respiro, mentre Francesco, chinato sul lupo, così parlò: «Frate lupo, hai fatto molti danni da queste parti, assalendo le creature del Signore e persino gli uomini , fatti ad immagine di Dio. Per questo ti meriti la forca, come ladro e assassino. La gente grida contro di te e ti è nemica. Ma io voglio, o frate lupo, che si faccia pace fra te e costoro».
Il lupo, come se comprendesse quelle parole, chinando il capo e agitando festosamente la coda, mostrava di accettare la propostaFrancesco allora, volle precisare bene l’impegno, e aggiunse: « Frate lupo, poiché ti piace fare e mantenere questa pace, io ti prometto di farti dare gli alimenti ogni giorno, finchè vivrai, dagli uomini di queste terre, sicchè non patirai più la fame». Il lupo, rizzandosi in piedi, alzò la zampa anteriore e, in segno di fede, la pose nella mano del Santo, che la strinse felice e sorridente, fra lo sbalordimento e le lacrime dei presenti.
Da quel giorno la bestia, ammansita, entrava nelle case e riceveva cibo abbondante.”